Acetato de lanreotida e acetato de octreotida de liberação prolongada para o tratamento de pacientes com sintomas associados a tumores endócrinos gastroenteropancreáticos funcionais / Lanreotide acetate and extended-release octreotide acetate for the treatment of patients with symptoms associated with functional gastroenteropancreatic endocrine tumors

INTRODUÇÃO: Os tumores neuroendócrinos (TNE) são neoplasias, com origem mais comum no trato gastrointestinal, que podem cursar com liberação de hormônios associado a sintomas, levando a síndrome carcinoide, com incidência anual estimada em 0,25/1.000.000 na Europa (ano de 2008). As manifestações clínicas mais comuns incluem diarreia secretória e rubor súbito, mas a diarreia é considerada mais debilitante com potencial risco de morte. Quando o tratamento curativo com ressecção completa não é viável pela presença de doença metastática, o tratamento é direcionado para o controle dos sintomas da síndrome carcinoide e os análogos da somatostatina (octreotida ou lanreotida) são considerados terapia de primeira linha na SC. PERGUNTAS DE PESQUISA: O acetato de octreotida de liberação prolongada (octreotida LAR) e o acetato de lanreotida de liberação prolongada (lanreotida LP) são eficazes, seguros e custo-efetivos para o tratamento dos sintomas relacionados à SC associados ao TNE gastroenteropancreático funcional em pacientes adultos? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram selecionados três ensaios clínico

Eficacia y seguridad de lanreotida autogel versus octreotida de acción prolongada para el tratamiento de pacientes adultos con acromegalia no controlados después de la cirugía / Efficacy and safety of lanreotide autogel versus long-acting octreotide for the treatment of adult patients with uncontrolled acromegaly after surgery

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de lanreotida autogel en comparación con octreotida LAR en pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía. La acromegalia es un trastorno causado por el exceso de la hormona de crecimiento, generalmente debido a un adenoma pituitario. Se caracteriza por un agrandamiento lento y progresivo de las manos, los pies y la cara. Puede presentarse con una variedad de signos y síntomas cardiovasculares, neurológicos y metabólicos. A nivel mundial, se estima que la incidencia anual de la acromegalia es de aproximadamente 3 ­ 4 casos por millón de habitantes, con una prevalencia de aproximadamente 60 casos por millón de habitantes. En el contexto de EsSalud, los pacientes con acromegalia son sometidos inicialmente a la cirugía transesfenoidal. Cuando los pacientes no son controlados después de la cirugía, se considera el uso de octreotida (OCT) de acción prolongada (LAR) mediante administración intramuscular. Como alternativa farmacológica, los médicos especialistas han propuesto el uso de lanreotida (LAN) autogel (ATG) mediante administración subcutánea, considerando que esta última representa una opción de tratamiento con una vía de administración alterna que tendría un mayor beneficio en los casos de los pacientes con alteraciones primarias o iatrogénicas de la coagulación. Sin embargo, dado que no se identificaron contraindicaciones de uso de OCT LAR en pacientes con alteraciones de la coagulación, en el presente dictamen se optó por evaluar el uso de LAN ATG vs OCT LAR en la población general de pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de lanreotida autogel en comparación con octreotida LAR en pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de organizaciones especializadas en el manejo de la acromegalia. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura sobre la eficacia y seguridad de lanreotida autogel en comparación con octreotida LAR en pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía. A continuación, se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S3 , siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria para LAN ATG no se encontró evidencia suficientemente sólida que permita identificar un beneficio adicional con LAN ATG respecto a OCT LAR en pacientes acromegálicos no controlados después de la cirugía. La evidencia proveniente del único ECA que evalúa la pregunta PICO de interés, sugiere que ambos medicamentos tendrían efectos similares en el control bioquímico de los niveles de GH e IGF-1. Con respecto a las recomendaciones de las GPC identificadas, todas mencionaron que OCT LAR y LAN ATG son igual de efectivas en el control bioquímico de GH y/o IGF-1, además de tener perfiles de seguridad similares. Sin embargo, la evidencia utilizada para formular dichas recomendaciones se basó principalmente en información de estudios de un solo brazo, sin grupo de comparación, lo que reduce de manera importante la confianza en los resultados reportados. No se identificó evidencia que evalúe los efectos de OCT LAR vs LAN ATG en desenlaces clínicamente relevantes para la acromegalia, como sobrevida global, calidad de vida, control tumoral y control de síntomas. Sobre la única ETS identificada, realizada por CADTH, esta recomendó el uso de LAN ATG en nuestra población de interés considerando una ventaja sobre OCT LAR respecto a los costos mensuales del tratamiento en el sistema de salud canadiense. Así, al considerarse que en EsSalud se dispone de OCT LAR para la población de interés, no hay experiencia previa de uso de LAN ATG, los costos mensuales del tratamiento con LAN ATG serían mayores a los de OCT LAR y además que no existen contraindicaciones de uso de OCT LAR según etiqueta que supongan un beneficio de LAN ATG en un grupo selecto de pacientes, el equipo evaluador del IETSI no encontró argumentos técnicos que apoyen el uso de LAN ATG en la institución. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de lanreotida ATG en pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía.

Eficacia y seguridad octreotide de liberación lenta (octreotide lar) comparado con placebo para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety slow-release octreotide (octreotide lar) compared to placebo for the treatment of metastatic or unresectable well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumor without prior systemic therapy

INTRODUCCIÓN: Luego de culminar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 028-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2019, donde se evaluó el uso de octreotide de liberación lenta (octreotide LAR, del inglés Octreotide long-acting release) en tumores neuroendocrinos (TNE) gastrointestinal o de origen primario desconocido, es necesario continuar con la evaluación del uso de esta tecnología sanitaria en TNE en otras localizaciones. Así, en el presente dictamen se expone la evaluación de tecnología sanitaria acerca de la eficacia y seguridad de octreotide LAR comparado con placebo, para el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos, metastásicos o no resecables, sin tratamiento sistémico previo. Los tumores neuroendocrinos (TNE) del páncreas (TNEP) son neoplasias infrecuentes que se originan del tejido endocrino pancreático. Pueden ser clasificados según la secreción de neurotransmisores, en TNE funcionales y no funcionales. En el caso de los tumores funcionales, la secreción excesiva de neurotransmisores puede producir un cuadro clínico conocido como síndrome carcinoide. Asimismo, el crecimiento tumoral puede generar un síndrome compresivo que se manifiesta por ictericia obstructiva y dolor. En el Petitorio Farmacológico de EsSalud para el tratamiento de los TNE se dispone de octreotide (análogo de somatostatina) 0.2 mg/ml, además de octreotide de liberación lenta (octreotide LAR, del inglés Octreotide long-acting release) de 20 mg , sin especificar una indicación, sea para el control de síntomas o control del crecimiento y progresión tumoral, considerando las diferencias en las indicaciones autorizadas por las agencias regulatorias de Europa (EMA, por sus siglas en inglés European Medicines Agency) y EE. UU. (FDA, por sus siglas del inglés Food and Drug Administration). No obstante, octreotide LAR no se encuentra incluido en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME), por lo cual es necesario evaluar si su uso presenta beneficios clínicos en el control de síntomas carcinoides y/o control del crecimiento y progresión tumoral, y un adecuado perfil de seguridad en pacientes que por sus características clínicas sean candidatos a recibirlo como parte de los tratamientos que se brindan en EsSalud. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura biomédica con respecto a la eficacia y seguridad del uso de octreotide LAR vs. placebo en pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Previamente, con la finalidad de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se buscó información de etiqueta disponible por instituciones reguladoras y normativas de autorización comercial como la FDA, EMA, y DIGEMID (Perú). se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún, en ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov) y en el International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud (http://apps.who.int/trialsearch/) que contengan estudios acerca de la tecnología sanitaria evaluada. Del mismo modo, se buscaron protocolos de revisiones sistemáticas en PROSPERO (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/) y el Systematic Review Register del Joanna Briggs Institute Centre (https://joannabriggs.org/resources/systematic_review_register), con ello se espera disminuir el riesgo de sesgo de publicación (Jones et al. 2014). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica, sin restricción temporal ni de idioma, relacionada al uso de octreotide LAR comparado con placebo en pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. En la presente sinopsis se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la evidencia disponible hasta la actualidad en relación al uso de octreotide LAR en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Tras la búsqueda de literatura, no se identificó evidencia basada en ECA que compare a octreotide LAR con placebo en la población de interés del presente dictamen. A la fecha, dos de las GPC identificadas (NCCN 2019 y Singh et al., 2017) consideran a octreotide LAR como una alternativa de tratamiento en pacientes con TNE pancreático avanzando o metastásico, bien o moderadamente diferenciado, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. La guía del NCCN basa sus recomendaciones en el estudio PROMID que no incluyó a la población de interés del presente dictamen. Del mismo modo, la guía de Singh et al, 2017, reporta como evidencia para recomendar a octreotide LAR al estudio CLARINET que no evaluó a octreotide LAR. Una tercera guía (Alberta Health Services, 2015) brinda recomendaciones a favor del uso de octreotide LAR para el control de síntomas en pacientes con TNE secretantes, sin citar evidencia que sustente esta recomendación. Así, con la evidencia disponible no se pueden tener a la fecha los argumentos técnicos que permitan concluir que octreotide LAR es más eficaz o seguro comparado con placebo en el tratamiento de pacientes con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable. Además, que octreotide LAR no ha demostrado ofrecer beneficios adicionales vs. placebo en TNE de intestino medio según los resultados del estudio PROMID que fueron discutidos en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 028-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2019. Por lo expuesto, y con la evidencia disponible sobre la tecnología evaluada, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no recomienda el uso de octreotide LAR para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo.

Eficacia y seguridad de octreotide de liberación lenta (octreotide LAR) comparado con placebo para el tratamiento de tumor neuroendocrino gastrointestinal o de origen primario desconocido, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of slow-release octreotide (octreotide LAR) compared to placebo for the treatment of metastatic or unresectable gastrointestinal neuroendocrine tumor of unknown primary origin without prior systemic therapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de octreotide de liberación lenta (Octreotide LAR, del inglés Octreotide long-acting release) comparado con placebo, para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastrointestinales o de origen primario desconocidos, metastásicos o no resecables, sin tratamiento sistémico previo. Los tumores neuroendocrinos (TNE) son neoplasias infrecuentes originadas en el sistema neuroendocrino. Tienen características tanto de células nerviosas como de células endocrinas que explican el cuadro clínico de síndrome carcinoide. Pueden aparecer en el tracto digestivo con mayor frecuencia en la quinta década de vida y se subdividen en dos categorías: TNE gastrointestinal y TNE pancreáticos. El tratamiento de los TNE puede focalizarse en el control de los síntomas producto del síndrome carcinoide o en el control del crecimiento y progresión tumoral que mejoren la sobrevida y calidad de vida de estos pacientes. Para el tratamiento de estos tumores (sin especificar si es para el control de síntomas o control del crecimiento y progresión tumoral), EsSalud cuenta con octreotide (análogo de somatostatina) 0.2 mg/ml, y octreotide acetato 20 mg de liberación lenta (en adelante octreotide LAR). No obstante, octreotide LAR no está incluido en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME), a pesar de su amplio uso en pacientes con TNE. Ante ello, es necesario evaluar si el uso de octreotide LAR presenta beneficios clínicos en el control de síntomas carcinoides y/o control del crecimiento y progresión tumoral, así como evaluar el adecuado perfil de seguridad en pacientes que por sus características clínicas sean candidatos a recibirlas. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de octreotide LAR comparado con placebo en pacientes adultos con tumor neuroendocrino gastrointestinal o de origen primario desconocido, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Asimismo, con el propósito de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó en primer lugar la información de etiqueta disponible de entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA y EMA, así como la DIGEMID en el Perú. Se empleó el motor de búsqueda para las bases de datos bibliográficas de PubMed, Cochrane Library, LILACS (Literatura Latinoamericana de Información en Ciencias de la Salud) y en el metabuscador de medicina basada en evidencia Turning Research Into Practice (TRIP). Se realizó adicionalmente, una búsqueda en la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y Google Advanced, y una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica como el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), Guidelines International Network (GIN), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) de Canadá, Scottish Medicines Consortium (SMC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Haute Autorité de Santé (HAS), Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Institute for Clinical and Economic Review (ICER) el Ministerio de Salud de Perú, y de sociedades o asociaciones especializadas en oncología: National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association of Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Council Australia, Canadian Cancer Society, Health Canada, e Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (Perú). Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún, en ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov) y en el International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud (http://apps.who.int/trialsearch/) que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación (Jones et al. 2014). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica, sin restricción temporal ni de idioma, relacionada al uso de octreotide LAR comparado con placebo en pacientes adultos con tumor neuroendocrino gastrointestinal o de origen primario desconocido, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. En la presente sinopsis se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión: CONCLUSIONES: En el presente documento se evaluó la evidencia científica publicada hasta febrero 2019 en relación al uso de octreotide LAR comparado con placebo en pacientes adultos con tumor neuroendocrino gastrointestinal o de origen primario desconocido, bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. A la fecha, la evidencia acerca del uso de octreotide LAR para la población de la pregunta PICO de interés del presente dictamen, recaen sobre un ECA fase III (PROMID). El estudio PROMID publicado por Rinke et al. (2009 y 2017), es un ensayo clínico de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, financiado por Novartis, en el cual se evaluó la eficacia y seguridad de octreotide LAR en pacientes con TNE del intestino medio o de origen desconocido. Se evaluó como desenlace primario al tiempo hasta la progresión tumoral y como desenlaces secundarios a la sobrevida global, la calidad de vida, la reducción de los síntomas carcinoides, y los eventos adversos. Los resultados de eficacia no mostraron diferencias estadísticamente significativas en la sobrevida global entre octreotide LAR y placebo al término del estudio ni en los promedios de las puntuaciones del cuestionario QLQ-C30 ni en la respuesta sintomática de reducción del rubor, reducción de deposiciones, y dolor abdominal. El principal resultado de octreotide LAR se basa en el efecto encontrado en la TTP, sin embargo, el valor clínico de este desenlace es cuestionable debido a su baja correlación con desenlaces de relevancia clínica como la SG o calidad de vida. Finalmente, no se encontraron diferencias en la frecuencia de eventos adversos entre octreotide LAR y placebo. De este modo, octreotide LAR en TNE intestinal o de origen primario desconocido, bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo, no ha demostrado tener un beneficio positivo en la sobrevida global o en la calidad de vida comparado con placebo, ni en desenlaces de interés para la pregunta PICO del presente dictamen como el control de síntomas neuroendocrinos. Octretida LAR solo ha mostrado tener efectos en desenlaces de cuestionable relevancia clínica como el tiempo hasta la progresión tumoral, para el cual la evidencia disponible actualmente no ha mostrado una asociación predictiva con una mejor sobrevida global o calidad de vida. En consecuencia, la evidencia proveniente del estudio PROMID no permite identificar un beneficio neto de octreotide LAR, frente al placebo, en nuestra población y desenlaces de interés. Así, en la actualidad, con la evidencia disponible, no se disponen de los argumentos técnicos que respalden una recomendación favorable para el uso de octreotide LAR en la población de la pregunta PICO de interés el presente dictamen. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no recomienda el uso de octreotide LAR en pacientes adultos con TNE intestinal o de origen primario desconocido, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo.

Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas da acromegalia / Clinical protocol and therapeutic guidelines for acromegaly

INTRODUÇÃO: A acromegalia é uma doença crônica e insidiosa. Em aproximadamente 98% dos casos, é causada por adenomas hipofisários secretores do hormônio de crescimento (GH) ­ os somatotropinomas. Nesses casos, a doença pode ser esporádica ou familiar. Em cerca de 2%, é causada pela hipersecreção eutópica ou ectópica do hormônio liberador de GH (GHRH) e, muito raramente, pela secreção ectópica de GH. O excesso de GH estimula a secreção hepática de insulin-like growth factor-I (IGF-1), que causa a maioria das manifestações clínicas da acromegalia. Os tumores hipofisários produtores de GH se originam de uma proliferação clonal benigna dos somatotrofos (células produtoras de GH localizadas na hipófise anterior), envolvendo mecanismos genéticos, hormonais e de sinalização intracelular. O pico de incidência da acromegalia ocorre entre os 30 e 50 anos; pacientes mais jovens em geral exibem tumores mais agressivos. Em relação ao tamanho, classificam-se como microadenomas (com menos de 1 cm) ou macroadenomas (com 1 cm ou mais), sendo que mais de 70% dos tumores causadores de acromegalia são do segundo tipo 1,2. Os tumores hipofisários exibem grande heterogeneidade de comportamento biológico, podendo apresentar pelo menos 5 subtipos, de acordo com sua estrutura à microscopia eletrônica. . A resposta às diversas modalidades terapêuticas parece depender dessa heterogeneidade e da presença ou interação com receptores específicos dopaminérgicos e somatostatinérgicos e seus diversos subtipos. DIAGNÓSTICO: O diagnóstico de acromegalia é feito pela suspeita clínica, por comprovação de excesso hormonal em exames laboratoriais e por exames de imagem para determinação da causa de excesso de GH. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: Devem ser incluídos neste Protocolo todos os pacientes com diagnóstico de acromegalia confirmado por manifestações clínicas e comprovação laboratorial de excesso hormonal (elevação de IGF-1 e de GH). Exames de imagem (RM ou TC) também são obrigatórios para identificação da causa da doença. TRATAMENTO: O tratamento da acromegalia pode envolver procedimentos cirúrgicos, radioterapia e terapia medicamentosa. Para esta última, estão disponíveis no mercado brasileiro três classes de medicamentos: agonistas da dopamina, análogos da somatostatina e antagonistas do receptor de GH. Para a atuação das duas primeiras classes, é necessária a presença de receptores funcionais específicos no adenoma hipofisário secretor de GH; já a ação do antagonista do receptor de GH independe das características moleculares do adenoma, pois atua bloqueando a ação do GH em nível periférico. Neste Protocolo, incluem-se as duas primeiras classes: agonistas da dopamina (cabergolina) e análogos da somatostatina (octreotida e lanreotida). Um novo medicamento dessa segunda classe farmacológica, o pamoato de pasireotida, foi testado em pacientes com acromegalia demonstrando eficácia similar ou até superior aos análogos de primeira geração30,31. Por ser um medicamento com registro recente no Brasil, a sua incorporação ainda não foi avaliada pela CONITEC. Por sua vez, o antagonista do receptor de GH (pegvisomanto) foi reavaliado recentemente pela CONITEC, por parecer técnico científico (PTC), no qual a sua incorporação não foi aprovada em função das limitações metodológicas dos estudos disponíveis, que trazem incertezas quanto aos benefícios do pegvisomanto na redução dos sinais e sintomas da doença, bem como pelo alto custo do medicamento. Dessa forma, o pegvisomanto não foi incluído neste PCDT. A acromegalia deve ser monitorizada não só para o controle dos sintomas, mas também para a diminuição da mortalidade15. Além do tratamento da doença, os pacientes também devem receber tratamento para as complicações decorrentes, como hipertensão arterial sistêmica, diabete mélito e doenças cardíacas. MONITORIZAÇÃO: A avaliação da resposta ao tratamento depende da modalidade terapêutica adotada. Para avaliação da resposta ao tratamento dos pacientes submetidos a tratamento cirúrgico, devem ser solicitadas dosagens séricas de IGF-1 e GH após sobrecarga de glicose 3-6 meses depois do procedimento. No caso de diabéticos, devem ser realizadas dosagens de IGF-1 e GH basal sem sobrecarga de glicose. Nos pacientes em uso de análogos da somatostatina ou agonista da dopamina a dosagem de GH após sobrecarga de glicose não é útil para monitorar a resposta terapêutica. Nesses casos, dosagens de IGF-1 e de GH devem ser efetuadas. A acromegalia será considerada controlada quando a dosagem de IGF-1 estiver dentro do nível normal para sexo e idade e o nadir de GH após sobrecarga de glicose for abaixo de 1 ng/mL (1). Recentemente, foi recomendado um novo ponto de corte para o GH após sobrecarga de glicose (0,4 ng/mL). Pelo maior embasamento do ponto de corte, 1 ng/mL será o nível utilizado para corresponder à cura . Se houver discrepância entre as dosagens de GH e IGF-1, o julgamento clínico pode ser importante e norteará a conduta. Essa situação pode ocorrer em cerca de 25% dos pacientes e está associada ao uso de ensaio ultrassensíveis de GH e tratamento com análogos de somatostatina. ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO: Os pacientes com acromegalia devem manter acompanhamento por toda a vida, pela possibilidade de recidiva da doença, com avaliações clínica e laboratorial trimestrais no primeiro ano e, após, anualmente. Essa periodicidade pode ser modificada de acordo com a resposta aos tratamentos e com resultados de exames laboratoriais. As comorbidades associadas (hipertensão, diabete mélito, cardiomiopatia acromegálica) também devem ser avaliadas e acompanhadas no seguimento dos pacientes. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário realizada nos dias 5 e 6 de dezembro de 2018, deliberaram, por unanimidade, recomendar a atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Acromegalia. O tema será encaminhado para a decisão do Secretário da SCTIE. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 403/2018.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: tumores neuroendocrinos / Scientific evaluation report on the available evidence: neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Los Tumores Neuroendocrinos (TNE) son un grupo heterogéneo de neoplasias poco frecuentes provenientes del sistema neuroendocrino, las que se pueden presentar en una gran variedad de órganos. Estos tumores representan el 0,49% de las neoplasias en general, y generalmente, se dividen en aquellos provenientes del tubo digestivo, torácicos o pulmonares, y de otras ubicaciones. La edad media de diagnóstico está en la quinta década de la vida y su pronóstico es, en general, mejor que el de otros cánceres, no obstante, esto dependerá del sitio de localización del tumor. Generalmente, los TNE se relacionan a la presencia de otras neoplasias no neuroendocrinas, cursando una forma indolente al ser tumores poco sintomáticos, lo que demora en su diagnóstico. De esta forma, suelen diagnosticarse clínicamente por sus metástasis o manifestaciones clásicas, mientras que un menor grupo de pacientes se diagnostica de manera casual a modo de hallazgo clínico, al realizar una endoscopia o una cirugía. Se estima que la incidencia anual de tumores neuroendocrinos es de aproximadamente 5 x 100.000 habitantes y de estos pacientes, la metástasis puede ocurrir entre el 50% a 80% de los pacientes. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Octreotide y Lanreotide son antagonistas de la somatostatina (SA), los cuales son usados para reducir la producción excesiva de hormonas en presencia de un TNE. Everolimus es un inhibidor de la proteína mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Su efecto es anti angiogénico, ayudando a detener o hacer más lento el crecimiento del cáncer. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Octreotide: Se identificaron 4 revisiones sistemáticas que incluyeron 1 estudio primario en pacientes con TNE avanzados (inoperables o metastásicos), originados en intestino medio (excluyeron páncreas, tórax y otros orígenes), bien diferenciados. Octreotide disminuiría la proporción de pacientes que progresan sus tumores. Lanreotide: Se encontraron 3 revisiones que incluyen 1 estudio primario en adultos con tumores neuroendocrinos irresecables o metastásicos, bien o moderadamente diferenciados no funcionantes. Lanreotide probablemente disminuye la proporción de pacientes que progresan en su enfermedad. Everolimus: Se encontraron 3 revisiones sistemáticas que incluyen un estudio primario que incluyó adultos con tumores neuroendocrinos avanzados (irresecables o metastásicos), bien diferenciados (grado 1 ó 2 de la OMS), no funcionantes, confirmados patológicamente, pulmonares o digestivos, progresando radiológicamente durante los últimos 6 meses. Everolimus reduciría la proporción de pacientes que progresa en su enfermedad. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: La cirugía es la piedra angular en el manejo de los TNE. Se ha demostrado que la exploración quirúrgica temprana de los pacientes aumenta significativamente la supervivencia. Para pacientes con enfermedad avanzada o irresecable, el manejo es interdisciplinario. Las terapias locales pueden ayudar en pacientes seleccionados (ej. para control de metástasis hepáticas), pero el tratamiento sistémico predomina; éste se elige principalmente según la presencia de síntomas producto de la hipersecreción hormonal (que se tratan con análogos de somatostatina), y el grado de diferenciación del tumor. Del punto de vista de la terapia sistémica antineoplásica, los TNE bien y moderadamente diferenciados responden poco a quimioterapia citotóxica, pudiendo tratarse con análogos de somatostatina (octreotide y lanreotide), radiofármacos (lutecio 177), y otras terapias molecularmente dirigidas. En aquellos tumores poco diferenciados que poseen peor pronóstico, se requiere de quimioterapia [9]. Además, se han empezado a utilizar nuevos tratamientos como el sorafenib, Everolimus y los inhibidores Mtor. Si bien la indicación específica de los tratamientos avala su uso en TNE metastásicos bien diferenciados, clínicamente la elección de los tratamientos se clasifica de acuerdo a la funcionalidad del tumor. En el caso de tumores funcionales, generalmente se prefiere el uso de Octreotide LAR, mientras que en tumores no funcionales se prefiere el uso de Lanreotide y Everolimus. En el caso de TNE pancreáticos (independiente de su diferenciación y funcionalidad), las alternativas terapéuticas incluirían la quimioterapia, Everolimus, Lanreotide y Sunitinib. Actualmente, existe cobertura de Sunitinib y Everolimus para pacientes con TNE pancreáticos irresecable/metastásico, bien diferenciados y con enfermedad progresiva por la Ley Ricarte Soto. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Eficacia y seguridad de sunitinib para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico, no resecable, y tratado con al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia) / Efficacy and safety of sunitinib for the treatment of well-differentiated, metastatic, unresectable pancreatic neuroendocrine tumor, and treated with at least two lines of treatment (octreotide and chemotherapy)

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes adultos con diagnóstico de TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad a al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia). Los tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP), también conocidos como tumores de las células de los islotes, son neoplasias poco frecuentes que se derivan del tejido endocrino pancreático. Pueden manifestarse a cualquier edad, aunque son más frecuentes a partir de la cuarta década de vida. La presentación clínica es tipificada como tumores funcionales y no funcionales. En etapas tardías de la enfermedad, el tumor origina manifestaciones notables con dolor abdominal. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Sunitinib (Sutent®) es un tipo de terapia dirigida que inhibe múltiples receptores tirosina quinasa que están implicados en el crecimiento tumoral, la neoangiogénesis y la progresión a metástasis del cáncer. Bloquea la activación de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), receptores de los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), del receptor de factor de células madre (KIT), de la tirosinkinasa 3 tipo Fms (FLT3), del factor estimulador de colonias (CSF-1R), y del receptor del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (Pfizer 2014). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes adultos con diagnóstico de TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad a al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia). Asimismo, con el propósito de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó en primer lugar la información de etiqueta disponible por entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. RESULTADOS: A la fecha, la evidencia acerca del uso de sunitinib en la población de la pregunta PICO de interés, recae sobre un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que no especifica si los pacientes progresaron a dos líneas de tratamiento. Cabe precisar que, sus resultados deben ser interpretados teniendo en cuenta sus diversas limitaciones metodológicas, y resultados que no se diferencian del comparador en desenlaces clínicos de interés como la sobrevida global y calidad de vida. A cinco años de seguimiento, luego de culminar tempranamente el estudio, no se encontraron diferencias entre sunitinib y placebo en la sobrevida global (SG) (HR de muerte de 0.73; IC 95 %: 0.50-1.06; p=0.094) en el análisis en la población por intención a tratar (ITT), y esta diferencia se mantiene luego de ajustar por el cruzamiento de pacientes que recibieron placebo en la fase de etiqueta abierta. De modo similar no se encontró un beneficio positivo en la calidad de vida con el uso de sunitinib. CONCLUSIONES: A la fecha, la evidencia acerca del uso de sunitinib en la población de la pregunta PICO de interés, recaen sobre un ECA que no especifica si los pacientes progresaron a dos líneas de tratamiento. Cabe precisar que, sus resultados deben ser interpretados teniendo en cuenta sus diversas limitaciones metodológicas y resultados no favorables en desenlaces clínicos de interés. A cinco años de seguimiento, luego de culminar tempranamente el estudio, no se encontraron diferencias entre sunitinib y placebo en la SG (HR de muerte de 0.73; IC 95 %: 0.50-1.06; p=0.094) en el análisis por ITT, y esta diferencia se mantiene luego de ajustar por el cruzamiento de pacientes que recibieron placebo en la fase de etiqueta abierta. De modo similar no se encontró un beneficio positivo en la calidad de vida con el uso de sunitinib. Un nuevo tratamiento oncológico debe permitirle al paciente vivir más tiempo y mejor, siendo así, los ECA en oncología deben demostrar beneficios en la sobrevida global y la calidad de vida como desenlaces clínicamente relevantes. Por consiguiente, establecer medidas de eficacia por medio de otros desenlaces como la SLP, deben ser validados previamente para establecer si podrían ser usados como sustitutos de la SG. No obstante, la validez de la SLP como un desenlace subrogado de la SG o de la calidad de vida, no ha sido establecida en ensayos clínicos en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados o con adecarcinomas pancreáticos metastásicos. Dentro de las principales limitaciones del estudio publicado por Raymond et al., se tiene que se trata de un estudio que fue detenido tempranamente, lo cual podría sobreestimar sus resultados. Además, se presentó una violación al protocolo al incluir un paciente con un menor estado funcional y un desbalance entre los pacientes incluidos que presentaron mayores metástasis extrahepáticas y mayor tiempo de enfermedad en el grupo de pacientes tratados con placebo. Esto, junto con el mayor número de pacientes descontinuaron el estudio en el grupo que recibió sunitinib, así como, del tipo de eventos adversos serios reportados tanto para placebo como sunitinib; no permitiría estimar con certeza un balance de riesgo-beneficio. A todo lo anterior se suma, que la estimación del RR para eventos adversos serios para sunitinib, obtuvo un intervalo de confianza al 95 % muy cercano al uno (como límite de no diferencia) y un valor p cercano al límite habitual de 0.05. Además, se debe tener en consideración que no se dispone de evidencia que demuestre la eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes con TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad en al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia). A la fecha, no existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio neto a favor del uso de sunitinib en pacientes con TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad en al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia), sobre desenlaces de relevancia, tales como, la sobrevida global o calidad de vida o certeza acerca de un perfil adecuado de seguridad. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de sunitinib en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino de páncreas bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad en al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia).

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: tumores neuroendocrinos / Scientific evaluation report based on available evidence: neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) también conocidos como tumores carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de tumores, poco frecuentes, ya que representan el 1 al 2% de los tumores digestivos y el 0.19% de los tumores en general. Se originan en células neuroendocrinas con una amplia distribución, incluyendo ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). La sobrevida depende principalmente del tamaño tumoral (influido por la velocidad de crecimiento y grado de diferenciación) y la presencia de metástasis. Los principales sitios de metástasis son los ganglios linfáticos del mesenterio, hígado, pulmón y peritoneo. TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Octreotide - Lanreotide - Sunitinib ­ Everolimus. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Al comparar Octreotide versus placebo como terapia antitumoral en pacientes portadores de TNE avanzados, con síndrome de carcinoide, se concluye que Octreotide no disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a un mínimo o nulo aumento de los efectos adversos. Por su parte, al comparar Lanreotide con placebo, en pacientes con TNE digestivos avanzados, bien o moderadamente diferenciados se encuentra que Lanreotide probablemente no disminuye la mortalidad y probablemente no se asocia a efectos adversos severos. En el caso de Sunitinib, al compararse versus placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados bien diferenciados, la evidencia señala que Sunitinib disminuye la mortalidad y que los efectos adversos severos fueron menores en los pacientes que recibieron sunitinib. Al comparar Everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, pancreáticos, con enfermedad en progresión, se concluye que Everolimus disminuye la mortalidad y aumentan los efectos adversos severos. Finalmente, al comparar everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, digestivos (no pancreáticos) o pulmonares, con enfermedad en progresión, se puede afirmar que Everolimus no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos severos. ANÁLISIS ECONÓMICO: No se encontró evidencia de costo efectividad para lanreotide. En el caso de octreotide sólo se encontró un estudio de costo minimización que fue descartado por el CADTH debido a limitaciones metodológicas. En lo que atañe a sunitinib y everolimus si se encontró evidencia de costo efectividad. En estudio para Canadá, tanto sunitinib y everolimus resultaron ser no costo efectivos dado el umbral de costo efectividad de dicho país. En contraste, en estudios realizados para EE.UU y Reino Unido, los resultados indican que everolimus y sunitinib resultan costo efectivos. En particular, en el caso de Reino Unido everolimus y sunitinib resultan ser costo efectivos para tumores neuroendocrinos pancreáticos y everolimus es costo efectivo para tumores neuroendocrinos pulmonares y gastrointestinales, dado su umbral de costo efectividad. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: tumores neuroendocrinos / Scientific evaluation report on the available evidence: neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) también conocidos como tumores carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de tumores, poco frecuentes, ya que representan el 1 al 2% de los tumores digestivos y el 0.19% de los tumores en general. Se originan en células neuroendocrinas con una amplia distribución, incluyendo ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). La sobrevida depende principalmente del tamaño tumoral (influido por la velocidad de crecimiento y grado de diferenciación) y la presencia de metástasis. Los principales sitios de metástasis son los ganglios linfáticos del mesenterio, hígado, pulmón y peritoneo. Conocer la incidencia y prevalencia exacta de este tipo de tumores es difícil porque hasta hace poco se contaba con escasos registros y las diferentes nomenclaturas utilizadas dificultan el análisis de los registros y las comparaciones de datos (2). Sobre la base del estudio desarrollado en población estadounidense, por el Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), en el que analizaron retrospectivamente tanto la epidemiología como los factores pronósticos de todos los pacientes reportados con TNE desde 1973 al 2004 de este programa, se logró determinar una población portadora de esta patología de 35.618 casos. El 85% de los TNE se originan del tracto gastrointestinal, el 10% en pulmones, principalmente como carcinoide bronquial y el resto en laringe, timo, riñón, ovario, próstata y piel. La ubicación más frecuente en el tracto gastrointestinal, reportada por distintos estudios, se disputa entre el intestino delgado, recto y apéndice. La edad media de diagnóstico está en la quinta década de la vida y su pronóstico suele ser mejor que el de otros cánceres, especialmente aquellos del tipo "bien diferenciados". La incidencia global es un poco mayor en mujeres, con un 52%. Además, existen algunas localizaciones que se dan más frecuentemente en mujeres (estómago, apéndice y ciego) y otras en varones (duodeno, páncreas, yeyuno-íleon y recto). TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Octreotide; Se encuentra e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de pacientes con síntomas asociados con tumores gastroenteropancreáticos funcionales; Tratamiento de pacientes con tumores neourendocrinos avanzados del intestino o tumor primario de origen desconocido donde se han excluido los lugares de origen no intestinal. Lanreotide: Se encuentra registrado e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de los síntomas asociados a tumores neuroendocrinos (tumores carcinoides, vipomas, gastrinomas, glucagonomas e insulinomas). Sunitinib: Se encuentra registrado e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de tumores pancreáticos neuroendocrinos (pNET) bien diferenciados, no extraíbles por cirugía o metastásicos, con progresión de la enfermedad en adultos. Everolimus: Se encuentra registrado (ver número de registro en tabla 2) e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tumores neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal o pancreático. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Al comparar Octreotide versus placebo como terapia antitumoral en pacientes portadores de TNE avanzados, con síndrome de carcinoide, se concluye que Octreotide no disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a un mínimo o nulo aumento de los efectos adversos. Por su parte, al comparar Lanreotide con placebo, en pacientes con TNE digestivos avanzados, bien o moderadamente diferenciados se encuentra que Lanreotide probablemente no disminuye la mortalidad y probablemente no se asocia a efectos adversos severos. En el caso de Sunitinib, al compararse versus placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados bien diferenciados, la evidencia señala que Sunitinib disminuye la mortalidad y que los efectos adversos severos fueron menores en los pacientes que recibieron sunitinib. Al comparar Everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, pancreáticos, con enfermedad en progresión, se concluye que Everolimus disminuye la mortalidad y aumentan los efectos adversos severos. Finalmente, al comparar everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, digestivos (no pancreáticos) o pulmonares, con enfermedad en progresión, se puede afirmar que Everolimus no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Cirugía: Dependiendo del tipo, tamaño, diferenciación del tumor y presencia de metástasis, entre otras variables, puede recomendarse el tratamiento quirúrgico. Quimioterapia: Dependiendo de las características del tumor pueden recomendarse diversos esquemas de quimioterapia para el tratamiento de tumores neuroendocrinos.Terapias farmacológicas dirigidas: Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir en moléculas específicas. Entre estos medicamentos se encuentran Sunitinib, Bevacizumab, Inhibidores mTOR, Temsirolimus, Everolimus, entre otros. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 17 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2012 y 2017. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Análisis de costo-efectividad de lanreótide, octreótide y cabergolina para el tratamiento de pacientes con acromegalia en Colombia / Cost-effectiveness analysis of lanreotide, octreotide and cabergoline for the treatment of patients with acromegaly in Colombia

Problema de investigación: Calcular los costos y la efectividad esperados de lanreótide, octreótide y cabergolina para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de gigantismo o acromegalia no candidatos al tratamiento quirúrgico en Colombia. Tipo de evaluación económica: Evaluación de costo-efectividad. Población objetivo: Pacientes con diagnóstico de gigantismo o acromegalia no candidatos al tratamiento quirúrgico en Colombia. Intervención y comparadores: Se comparan los tratamientos farmacológicos octreótide, lanreótide y cabergolina. Horizonte temporal: 18 meses de observación, de acuerdos a los estudios de seguimiento de las tecnologías.Perspectiva: Sistema general de seguridad social en salud. Tasa de descuento: Dado el horizonte temporal de 18 meses no se emplea tasa de descuento. Estructura del modelo: Árbol de decisión. Fuentes de datos de efectividad y seguridad: Se parte del informe de seguridad y efectividad de las tecnologías (1), se complementa la información con meta-análisis y revisiones sistemáticas de literatura, de acuerdo a la población y tecnologías de la pregunta de investigación. Desenlaces y valoración: Años de vida ajustados por calidad. Costos incluidos: Costos directos del tratamiento de acuerdo a las alternativas evaluadas, seguimiento de los pacientes y comorbilidades asociadas a la enfermedad cuando no se hace un adecuado control de síntomas. Fuentes de datos de costos: Para medicamentos SISMED, para procedimientos tarifario ISS2001 + 30% y tarifario SOAT 2014. Resultados del caso base: Tomando como caso base como control de síntomas: normalización de IGFI y HC, el octreótide es la estrategia menos costosa y más efectiva. Análisis de sensibilidad: No existe una diferencia estadísticamente significativa en efectividad entre octreótide y lanreótide, los dos medicamentos se encuentran bajo regulación de precios por lo que los costos también son similares. Al realizar análisis de sensibilidad univariados sobre las\r\nprobabilidades de control de síntomas, la relación de dominancia de octreótide desaparece. También se realizaron las estimaciones solo teniendo en cuenta como control de síntomas la normalización de los\r\nniveles de IGFI para este caso es el lanreótide el que resulta ser menos costoso y más efectivo. Cabergolina se estudia dentro de un análisis de subgrupos dentro de la población señalada y no se realizan análisis de sensibilidad sobre los resultados de esta tecnología. Conclusiones y discusión: Si bien se planteó al inicio del estudio la comparación entre octreótide, lanreótide y cabergolina de acuerdo al marco del estudio de efectividad y seguridad (1) y con los expertos consultados. En el desarrollo de la investigación fue necesario aclarar que cabergolina es una tecnología usada en pacientes que representan una minoría dentro de la población de estudio, teniendo en cuenta lo anterior se abordó el uso de cabergolina como un análisis de subgrupos y se continuó con la estimación de la razón de costo-efectividad de lanreótide y octreótide. \r\nOctreótide es la alternativa menos costosa y más efectiva si se toma como control de síntomas la normalización de IGFI+HC. Sin embargo, si solo se estima la razón de costo-efectividad con la normalización de IGFI, lanreótide resulta ser la estrategia dominante. Dados los resultados no es posible concluir que una u\r\notra alternativa entre octreótide o lanreótide domine a su comparador.(AU)

Efectividad y seguridad de lanreótide y octreótido en personas con diagnóstico de gigantismo o de acromegalia / Effectiveness and safety of lanreotide and octreotide in people with a diagnosis of gigantism or acromegaly

Introducción: El gigantismo y la acromegalia se deben a la producción excesiva de hormona de crecimiento (HC). La HC es sintetizada en la hipófisis. Esta hipersecreción generalmente es consecuencia de un adenoma hipofisiario. (14) El tratamiento de elección, dado que la principal causa es tumoral, es el tratamiento quirúrgico. La radioterapia es la última opción terapéutica reservada para pacientes que no logran el control posterior a tratamiento médico o quirúrgico inicial. Otra opción terapéutica es la farmacológica, indicada como tratamiento primario, tratamiento complementario o pre tratamiento quirúrgico, para ello existen en la actualidad 3 grupos de fármacos: análogos de la somatostatina (AASS), agonistas dopaminérgicos y antagonistas periféricos de la HC (4). Dadas las opciones planteadas se hace necesario conocer la efectividad y la seguridad de estas intervenciones dirigidas a la población indicada. Objetivo: Examinar los beneficios y riesgos del uso de lanreótico y octreótide como uno de los criterios para informar la toma de decisiones relacionada con la posible inclusión de tecnologías en el Plan Obligatorio de Salud, en el marco de su actualización integral para el año 2015. Metodología la evaluación fue realizada de acuerdo con un protocolo definido a priori por el grupo desarrollador. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects, LILACS y Google, sin restricciones de idioma, fecha de publicación y tipo de estudio. Las búsquedas electrónicas fueron hechas en noviembre de 2014 y se complementaron mediante búsqueda manual en bola de nieve y consulta con expertos temáticos. La tamización de referencias se realizó por dos revisores de forma independiente y los desacuerdos fueron resueltos por consenso. La selección de estudios fue realizada mediante la revisión en texto completo de las referencias preseleccionadas, verificando los criterios de elegibilidad predefinidos. Las características y hallazgos de los estudios fueron extraídos a partir de las publicaciones originales. Resultados: Efectividad: Subgrupo de tratamiento secundario: Lanreotide/ocreotide versus bromocriptina Descenlace No. 1 Concentraciones de IGF-I y GH Ocreotide LAR versus lanreotide SR: No se encuentran diferencias estadísticamente significativa P=0.73; Comparación entre subgrupos: terapia primaria versus terapia secundaria. Analogos de la somatostania: Analogos de la somatostania como terapia primaria versus terapia secundaria, Octreotide en terapia primaria versus octreotide en terapia secundaria no presentó diferencias estadisticamente significativas en los niveles de GH P=0.1764; tampoco se evidenció diferencia estadisticamente significatica en los niveles de IGF-I P=0.83. Subgrupo de tratamiento primario: En general el ocreotide fue mas efectivo en suprimir los niveles de GH en comparación con la bromocriptina P=<0.05. La combinación de ambas drogas realizo la supresión de GH mejor que las drogas por separado P=0.05. Tanto bromocriptina como ocreotide lograron reducir de manera significativa los niveles de GH; Control de síntomas: Se evidenció una reducción significativa de la circunferencia del dedo en ambos grupos P=<0.001. Los niveles de presión arterial desedieron en los dos grupos P=<0.001. Se evaluó el score de síntomas y se evidenció una mejoría significativa en ambos grupos P=<0.001. Subgrupo de tratamiento prequirurgico: Ningun estudio evaluó resultados de efectividad en este subgrupo. Seguridad: Eventos adversos: Los efectos secundarios fueron comunes en los dos grupos, todos los pacientes que recibieron ocreotide experimentaron diarrea, la constipación fue común en los pacientes que recibieron bromocriptina. La tolerabilidad fue evaluada en general pero no por paciente, fue mejor en el grupo de ocreotide en comparación con el de bromocriptina P=<0.004; Complicaciones de comorbilidades (IC, HTA, Apnea, síntomas articulares,cáncer): Ningún estudio evaluó este desenlace; Lanreotide/ocreotide versus cabergolina o no tratamiento: No se encontraron estudios que compararan estas terapias. Conclusiones: Efectividad: Con la evidencia revisada se puede sugerir que octreotide LAR, lanreotide SR y bromocriptina oral son efectivos para el tratamiento de la acromegalia, logrando reducción de los niveles de GH y IGF-I tanto en tratamiento primario como secundario. No hay evidencia concluyente que determine cual de los tres tiene una mayor efectividad. No hay evidencia que reporte efectividad como tratamiento prequirúrgico. Lanreotide/ocreotide versus cabergolina, no se encontró evidencia para esta comparació; Seguridad: En relación al perfil de seguridad con la evidencia disponible se considera que el octreotide es mejor tolerado que la bromocriptina, en ninguno de los estudios que evaluó este desenlace se reportó de forma cuantitaiva o descriptiva presencia de eventos adeversos serios asociados a alguna de las terapia. (AU)